劉芳教授：貝林妥歐單抗 vs CAR-T：兒童急淋復(fù)發(fā)后的治療怎么選

在急性B淋巴細(xì)胞白血?。ê?jiǎn)稱急淋B）的治療中，貝林妥歐單抗和CAR-T細(xì)胞治療都是近年來廣泛應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療手段，尤其在患兒出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)時(shí)，常被作為第二線或挽救性治療方案。然而，很多家長(zhǎng)對(duì)這兩種治療方式的區(qū)別仍感到困惑：它們的作用機(jī)制有何不同？適用人群是否一樣？在臨床選擇上應(yīng)該如何權(quán)衡？

上海新道培醫(yī)院副院長(zhǎng)劉芳教授線上科普答疑，從治療原理、優(yōu)缺點(diǎn)、適用時(shí)機(jī)、療效持續(xù)性以及治療成本等幾個(gè)方面，深入解析貝林妥歐單抗和CAR-T的異同，幫助家長(zhǎng)們了解應(yīng)該如何選擇。

一、作用機(jī)制對(duì)比

01共同點(diǎn)

兩者都靶向CD19抗原，旨在激活T細(xì)胞殺滅CD19陽性的惡性B細(xì)胞（包括白血病細(xì)胞）。

使用前都需通過流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化檢查，確認(rèn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD19。

02貝林妥歐單抗（Blinatumomab）

又稱“雙特異性T細(xì)胞接合抗體”（BiTE）。

分子結(jié)構(gòu)上，一端結(jié)合腫瘤細(xì)胞的CD19，另一端結(jié)合T細(xì)胞的CD3。

當(dāng)它把靶向CD19的腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞“牽”到一起時(shí)，會(huì)在人體內(nèi)直接激活并擴(kuò)增內(nèi)源性T細(xì)胞，使其對(duì)CD19陽性的白血病細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。

屬于“成藥”——藥物制備好后即可使用，無需個(gè)性化生產(chǎn)或等待細(xì)胞培養(yǎng)。

03CAR-T細(xì)胞治療

CAR-T是“嵌合抗原受體T細(xì)胞”（Chimeric Antigen Receptor T-cell）。

先從患者體內(nèi)采集T細(xì)胞，然后通過基因工程手段將靶向CD19的CAR基因轉(zhuǎn)入這些T細(xì)胞，使其表達(dá)具有識(shí)別CD19功能的受體。

將改造后的CAR-T細(xì)胞在體外擴(kuò)增后回輸給患者，遇到CD19陽性白血病細(xì)胞時(shí)，即可被強(qiáng)烈激活并快速擴(kuò)增，發(fā)揮殺傷作用。

屬于“現(xiàn)生產(chǎn)”（即個(gè)性化細(xì)胞制品），需要專門實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行培養(yǎng)和檢測(cè)，整個(gè)過程通常需數(shù)周時(shí)間。

二、優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比

三、適應(yīng)癥及臨床選擇建議

下面根據(jù)不同臨床場(chǎng)景，給出常見的選擇指導(dǎo)意見。最終決策應(yīng)在醫(yī)生評(píng)估、家長(zhǎng)知情同意和經(jīng)濟(jì)可承受能力等多方面綜合考慮后做出。

01病情需要迅速控制、無法等待CAR-T制備的患者

如果白血病復(fù)發(fā)/難治后病情進(jìn)展較快，無足夠時(shí)間等待CAR-T的2–4周制備周期，先采用貝林妥歐單抗可以快速發(fā)揮免疫殺傷作用、控制病情。

適用于高危復(fù)發(fā)，且髓內(nèi)、髓外負(fù)荷尚未十分巨大，但已有進(jìn)展趨勢(shì)的患者。

適用于臨床需要盡快降瘤，以便后續(xù)其他治療（如移植）。

02高腫瘤負(fù)荷或出現(xiàn)髓外病灶的患者

若患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷極高（骨髓里 blasts 占比較高），或者已經(jīng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）或其他實(shí)體包塊病灶，貝林妥歐單抗在高負(fù)荷或?qū)嶓w瘤滲透方面效果有限。

CAR-T在這一類患者中常表現(xiàn)出更強(qiáng)的降瘤能力和良好的髓外滲透性，更容易清除中樞神經(jīng)病灶或包塊。

適用于高腫瘤負(fù)荷、CNS浸潤(rùn)或其他髓外病灶（如皮下包塊）。

適用于既往治療方案效果差、需一次性打擊大量殘余病灶。

03患者免疫系統(tǒng)/淋巴細(xì)胞功能受損，難以制備CAR-T的情況

CAR-T需要從患者體內(nèi)獲得足夠數(shù)量、功能正常的T細(xì)胞。

如果長(zhǎng)期接受高強(qiáng)度化療后，外周血淋巴細(xì)胞明顯耗損，分離回收不到足夠數(shù)量或功能低下的T細(xì)胞，就可能導(dǎo)致CAR-T制備失敗。

這時(shí)，直接給予貝林妥歐單抗，不依賴體外改造，更適合免疫細(xì)胞嚴(yán)重受損的患者。

04將來有移植或其他治療計(jì)劃、需達(dá)到既定橋接目標(biāo)的患者

如果患者計(jì)劃后續(xù)進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，需要先將白血病病灶壓低到MRD（最小殘留?。┗蛲耆徑鉅顟B(tài)。

貝林妥歐單抗可作為橋接治療或鞏固療法，幫助降低病灶、獲取移植機(jī)會(huì)。

若患者家庭具備足夠經(jīng)濟(jì)條件，且在術(shù)前評(píng)估中免疫功能良好、等候時(shí)間可接受，CAR-T也可作為橋接到移植的強(qiáng)力降瘤手段，甚至在某些情況下替代移植取得長(zhǎng)期生存。

05治療目的與預(yù)期不同

貝林妥歐單抗更偏向“短期調(diào)控＋維持”，通過持續(xù)給藥保持低水平殘余病灶控制，不太可能一針見效長(zhǎng)期治愈。主要定位在：難治/復(fù)發(fā)時(shí)的降瘤＋橋接移植；掌握病情波動(dòng)、需要反復(fù)給藥來維持療效的患者。

CAR-T細(xì)胞治療更偏向“一次性沖擊＋持久監(jiān)測(cè)”，在多數(shù)適合癥例中回輸后可在體內(nèi)存留數(shù)月甚至數(shù)年，具備較高的長(zhǎng)期無病生存（EFS）和可達(dá)到治愈可能性。

四、常見副作用及管理

01貝林妥歐單抗

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：多為輕度至中度，可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、心動(dòng)過速等。通過暫停輸注、支持治療或皮質(zhì)類固醇可迅速緩解。

神經(jīng)毒性（神經(jīng)精神癥狀）：包括頭痛、困惑、抽搐等。大多可逆，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)癥狀時(shí)可調(diào)整劑量或中斷治療。

因半衰期短，一旦停藥不良反應(yīng)可較快消退。

02CAR-T細(xì)胞治療

CRS：發(fā)生率較高，輕度病例表現(xiàn)與貝利妥歐相似；重度病例可出現(xiàn)低血壓、呼吸困難、臟器功能障礙等，需要IL-6拮抗劑（如托珠單抗）及重癥監(jiān)護(hù)。

神經(jīng)毒性（ICANS）：表現(xiàn)為意識(shí)障礙、癲癇樣發(fā)作、腦水腫等，部分患者需抗驚厥藥物、皮質(zhì)類固醇及監(jiān)護(hù)管理。

長(zhǎng)期免疫缺陷：因CD19陽性B細(xì)胞被清除，部分患者可能出現(xiàn)感染風(fēng)險(xiǎn)增高，需要定期監(jiān)測(cè)免疫球蛋白水平，必要時(shí)給予靜脈免疫球蛋白替代治療。

五、治療費(fèi)用及經(jīng)濟(jì)考量

01貝林妥歐單抗

按體重計(jì)費(fèi)，在國(guó)內(nèi)一療程（28天）費(fèi)用區(qū)間通常在幾萬元到十幾萬元人民幣之間。

若療程結(jié)束后需繼續(xù)維持，可按周期續(xù)費(fèi)，但總體費(fèi)用相對(duì)CAR-T要低。

02CAR-T細(xì)胞治療

商業(yè)化CD19 CAR-T（如河源生物“唯11”）在國(guó)內(nèi)一次性費(fèi)用接近100萬元人民幣。

部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)或同情用藥項(xiàng)目，費(fèi)用可大幅降低，但需滿足相應(yīng)條件并等待名額。

對(duì)于家庭經(jīng)濟(jì)承受能力有限的患者，需要與醫(yī)生溝通，爭(zhēng)取醫(yī)保報(bào)銷或臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)。

總結(jié)與決策要點(diǎn)

1. 確認(rèn)CD19表達(dá)

兩種療法都要先做流式細(xì)胞或免疫組化，確認(rèn)白血病細(xì)胞表面有CD19陽性，才能考慮使用。

2. 評(píng)估患者病情進(jìn)展速度、腫瘤負(fù)荷及髓外病灶

病情發(fā)展過快、腫瘤負(fù)荷尚可、需要短期控制，可首選貝利妥歐單抗。

高負(fù)荷、CNS或?qū)嶓w包塊病灶，CAR-T更有優(yōu)勢(shì)。

3. 評(píng)估患者的免疫細(xì)胞狀態(tài)

若患者長(zhǎng)期化療后淋巴細(xì)胞減少嚴(yán)重，CAR-T制備存在較大失敗風(fēng)險(xiǎn)，可考慮貝林妥歐單抗。

免疫功能相對(duì)較好、可耐受等待期，則可優(yōu)先考慮CAR-T。

4. 考慮等待期期間的病情風(fēng)險(xiǎn)

CAR-T制備周期一般需2–4周，若患者在此期間病情可能快速惡化，需要有過橋治療（如貝林妥歐單抗）以控制病情、爭(zhēng)取等待時(shí)間。

5. 評(píng)估家庭經(jīng)濟(jì)條件和支付途徑

如果預(yù)算有限，可先使用貝林妥歐單抗；若有經(jīng)濟(jì)或慈善/醫(yī)保支持，并且符合CAR-T適應(yīng)證，就可直接選擇CAR-T以期獲得更持久的療效。

6. 后續(xù)治療計(jì)劃

若計(jì)劃后續(xù)進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，可根據(jù)橋接需求選擇：短期橋接可選貝林妥歐，若想縮小病灶、爭(zhēng)取不移植也能長(zhǎng)期緩解，可考慮CAR-T。

對(duì)于部分無法進(jìn)行移植的兒童，如果條件允許、家庭意愿強(qiáng)烈，也可以CAR-T作為“最后一搏”，因?yàn)镃AR-T的長(zhǎng)期無病生存機(jī)會(huì)較高。

兩種細(xì)胞免疫治療各有優(yōu)劣，沒有絕對(duì)的“最佳”方案，關(guān)鍵在于結(jié)合每個(gè)患兒的具體病情、免疫狀態(tài)、等待時(shí)間、經(jīng)濟(jì)條件以及后續(xù)治療計(jì)劃，綜合評(píng)估后與主治醫(yī)生充分討論，做出最適合的決策。

專家介紹

劉芳 教授

主任醫(yī)師、上海新道培血液病醫(yī)院醫(yī)療副院長(zhǎng)

四川省女醫(yī)師協(xié)會(huì)血液專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

四川省婦幼保健協(xié)會(huì)第一屆臍帶血應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)血液病專委會(huì)委員中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)臍帶血應(yīng)用委員會(huì)委員2016年在美國(guó)iCellgene 學(xué)習(xí)CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。

從事造血干細(xì)胞移植近20年，作為獨(dú)立醫(yī)療組長(zhǎng)累積完成造血干細(xì)胞移植超過700例，其中大部分為單倍體相合移植，對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)和處理并發(fā)癥積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

主持多項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，世界首次完成CLL1-CD33復(fù)合CAR-T治療難治復(fù)發(fā)AML，世界首次完成BCMA-CD19復(fù)合CAR-T治療自身免疫相關(guān)的疾病，成果在2018年EHA、2018ASH、2019年iw-CAR、2019年ASH，2020 EHA 、2022年iwAL大會(huì)發(fā)言、被評(píng)為2018 EHA最佳摘要、2020年EHA白血病版塊best of EHA。